大颗粒淋巴细胞白血病的疾病机理

　　LGLs表达杀伤细胞免疫球蛋白样抑制性受体KIRs，不能杀伤表达特异性MHCⅠ类抗原的自身细胞，红系祖细胞生理性表达HLAⅠ类抗原下调，对LGLs介导的溶解敏感是TLGLs白血病PRCA的发病机制。此外红系祖细胞上表达的异常抗原被TLGLs细胞的TCR识别，以及红系祖细胞上结合的抗体与恶性细胞的Fc受体结合通过ADCC效应被破坏也是可能的机制。

　　TLGLs白血病中的CTL可以自发产生INFγ和TNFα，刺激骨髓CD34+祖细胞表达Fas，通过FasLFas途径诱导靶细胞凋亡，可能是中性粒细胞减少的发病机制，这与TLGLs白血病中髓系增生不良、成熟受阻一致。也可能与抗中性粒细胞抗体与粒细胞结合导致外周破坏有关[11～13]。

　　4.2 LGLs白血病与骨髓衰竭综合征

　　免疫介导骨髓衰竭综合征包括AA，PNH，MDS和LGLs白血病，以全血细胞减少为特征，也可以表现为一系或二系血细胞减少。AA，PNH和MDS可以同时或先后出现，患者体内大都可以检测到寡克隆扩增的CTL细胞，一些患者为LGLs样扩增或与LGL白血病同时存在。用免疫抑制剂ATG或环孢素治疗有效，表明有它们共同的发病机制。现在已经明确抗原驱动CTL介导的细胞毒性免疫反应导致造血干细胞或祖细胞破坏是骨髓衰竭共同的发病机制。

　　4.3 LGLs白血病与RA

　　25%～35%的TLGLs白血病发生类风湿性关节炎，由类风湿性关节炎、中性粒细胞减少和脾大组成的Felty综合征，与RA相关的TLGLs白血病不易鉴别，与整个群体相比，它们的HLADR4单倍型发生率更高，可能有共同的免疫学发病机制。50%RA和1/3Felty综合征患者有CD8+T细胞寡克隆/多克隆和单克隆扩增的证据，表明LGLs白血病与RA有共同的发病机制。

　　4.4 LGLs白血病与慢性B细胞失调

　　慢性B细胞失调是LGLs白血病的重要临床特征。有人通过研究提出受损的体液免疫反应可能导致T细胞对抗原的过度反应[14]。如果B细胞功能不能充分清除抗原，慢性抗原刺激就使T细胞介导反应极化，导致LGLs扩增。B细胞和T细胞部分是由调节/反馈机制控制，在B细胞异常的情况下，TLGLs可能发生大量增殖。

　　5 小 结

　　TLGLs白血病是抗原驱动免疫的结果，开始于多克隆或寡克隆TLGLs增殖，在继发分子事件的影响下导致克隆转化，演进为单克隆扩增，CTL活化AICD失偶联，LGLs大量累积所致。LGLs克隆的TCR特异性和靶抗原的器官组织分布、密度和亲和力等决定LGLs白血病的临床表现谱，包括血细胞减少、骨髓衰竭综合征、自身免疫性疾病和自身免疫现象。但是大多数致病抗原和转化的分子事件以及免疫遗传学背景在TLGLs白血病中的作用还不清楚。目前正在对TCR CDR3区域进行研究，寻找致病抗原和开发疫苗（独特型和抗独特型）。白血病性LGLs存在众多的信号通路异常，确定关键信号传导通路和信号分子是今后研究的重要内容，对于更准确的理解发病机制、选择治疗靶点和开发新药有重要意义。