大学临床肿瘤学院肿瘤医院胸部肿瘤协作组于2011 年12 月16 日在成功举办第4 届大学肿瘤医院国际肺癌多学科论坛(IFMMLC，International Forumon Multidisciplinary Management of Lung Cancer)。来自圣詹姆斯医院、爱尔兰都柏林Trinity 医学院的临床肿瘤学医生，英国胸部肿瘤合作组(BTOG)创始人Kenneth OByrne教授，于会间对当前“非小细胞肺癌临床研究进展与局限”进行了精彩的阐述。
从失败的临床研究吸取教训：靶标不明疗效差强人意
2008 年西妥昔单抗联合化疗一线治疗
小知识：医治对于初期膀胱癌患者可以或许起到“根治”的效果，对于中晚期膀胱癌患者，可以或许修复膀胱癌患者受损的机体，加强膀胱癌患者的免疫力，从而达到耽误膀胱癌患者生命，提高膀胱癌患者生活质量的目标。对于已产生转移、体质较弱的晚期膀胱癌患者，生物免疫医治可以或许激活膀胱癌患者体内的免疫功能，通太高特异功能的免疫细胞，辨认和杀伤肿瘤，增进医治，节制膀胱癌的转移和复发，有效耽误膀胱癌患者生存时间，晋升膀胱癌患者的生存质量。若是您想体味更多关于肿瘤生物免疫医治方面的知识请具体征询在线医生。...晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期随机对照研究(FLEX 研究)结果显示，化疗联合西妥昔单抗组的中位总生存期(OS)为11.3 个月，1年生存率为47%，与单纯化疗对照组的10.1 个月和42% 相比，差异具有显著性(P=0.044)，风险比(HR)为0.87，提示联合治疗可降低13% 的死亡风险。但治疗组与对照组相比，仅延长1.2 个月的中位OS，昂贵的药小知识：药年夜剂量可引发肾功能损害而呈现腰痛、肾区不适。消化障碍：食欲降落、饮食量削减、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻或便秘等。良多化疗药物经由过程刺激胃肠道粘膜激发上述症状。骨髓按捺：年夜大都化疗药物都可引发骨髓按捺，表示为白细胞和血小板降落，甚者红细胞、赤色素降落等。心脏毒性：部门化疗药物可产生心脏毒性，损害心肌细胞，患者呈现心慌、心悸、胸闷、心前区不适、气短等症状，乃至呈现心力弱竭。免疫功能降落：化疗药物可损害患者的免疫系统，导致免疫功能缺点或降落。胃癌患者在化疗后都可分歧程度地呈现免疫功能较化疗前降落。那么，胃癌化疗的反作用如何措置呢?山东肿瘤生物医治中间医生称，胃癌化疗最严重的反作用是对人体免疫系统的毒害，是以今朝在胃癌的医治上不再利用单一的化疗通常连络生物免疫一路进行。生物免疫医治是一种以现代生物手艺手段激起自身免疫系统来匹敌肿瘤的新型医治编制。其基来历根基理是，提取病人体内不成熟的免疫细胞，临床应...费、较低的效价比让人禁足。其中主要的原因是缺乏有效的标志物。
为确认最能从西妥昔单抗中获益的患者，后续的研究重新检测FLEX 研究人群肿瘤组织EGFR 表达水平和疗效的相关性。研究者收集肿瘤EGFR 表达数据，为FLEX 研究人群的免疫组化评分0~300。通过统计学方法确定与疗效生存相关的EGFR表达阈值，即EGFR 表达的免疫组化分数为200。分析EGFR低表达(免疫组化分数<200)和高表达(≥ 200)患者的治疗转归。
1125 例患者中1121 例有EGFR 免疫组化数据，其中345例(31%)呈EGFR 高表达，769例(69%)呈EGFR 低表达。EGFR 高表达患者中，化疗+ 西妥昔单抗组的中位OS 显著长于单纯化疗组(12.0 个月 vs. 9.6 个月，HR=0.73，P=0.011)。低表达患者中，西妥昔单抗组并无
OS 获益(9.8 个月 vs. 10.3 个月，HR=0.99，P=0.88)。
然而，E G F R 表达检测分析系回顾性研究。高表达者化疗+ 西妥昔单抗组的总体O S虽较未筛选者有所延长，但仍不尽人意。由此可知，前瞻性确定疗效、生存期的分子标志物将是分子靶向药物成功与否的基石。
从成功的临床研究获得灵感：靶点精准方可事半功倍
香港中文大学医学院TonyMok 教授发起的IPASS 研究，比较了吉非替尼单药或卡铂+ 紫杉醇双药化疗作为NSCLC 一线治疗的疗效差异。结果显示，与卡铂+ 紫杉醇化疗相比，在携带EGFR 突变的患者中，吉非替尼使其死亡危险降低52%(P< 0.001)，有效率为71.2%;而对于EGFR 野生型患者，吉非替尼治疗则增加了死亡风险(HR=2.85，P < 0.001)，有效率仅为1.1%。
尽管在IPASS 研究中，EGFR 突变只是一项探索性分析，但意义非凡，因为其提供了可根据基因突变筛选患者，再行有效合适治疗的可行性。并在此后东西方前瞻性多中心研究中得到证实，奠定了EGFR 突变状态在EGFR-TKI 一线治疗中的重要作用，成功的指导临床用药并被写入NCCN 指南。
与FLEX 研究不同，IPASS研究为一线TKI 治疗瞄准靶点，找到了明确的分子标志物，它的成功告诉我们：有的放矢才能事半功倍。
分子标志物主要有两种：一种是预后标志，不受治疗左右而直接影响临床转归;第二种是预测标志物，预测某种特定治疗的临床转归。一个标志物可同时具备预测及预后的价值。只有选择正确的标志物才可以有效的指导临床。目前针对标志物的选择主要有以下两个误区。
误区一：误将预后靶标认定为预测靶标
早期研究显示，肿瘤中的微血管密度与NSCLC 患者的生存有关，密度低的患者生存显著延长，于是抑制血管生成药物抗VEGF 单克隆抗体—— 贝伐珠单抗出现于临床。贝伐珠单抗的E4599 研究提示一线紫杉醇/ 卡铂方案联合贝伐单抗在有限的程度上改善了总生存，之后的AVAiL 和SAIL 研究进一步证实化疗联合贝伐珠单抗显著提高一线有效率和无进展生存期(PFS)。贝伐珠单抗的成功刺激研究者们放眼于多靶点抗血管生成药物联合常规化疗(包括：Motesanib、舒尼替尼、索拉非尼、凡德他尼、Cediranib、Aflibercept、Vadimezan 等)，但到目前为止尚无关键性研究得到临床有效性的证实。
原因何在?血管生成究竟是不是NSCLC 的治疗靶点? OByrne 教授所在中心的研究显示：VEGF-A 的高表达与抑癌基因P53 表达的缺失相关，同时高水平的VEGF 与细胞的生存时间呈负相关，由此推知VEGF 可能本身就是预后标志物。之后我们在A549 细胞系中获得证实，加入VEGF 的细胞增殖明显，抗VEGF 抗体可以明显抑制增殖。抗VEGF 后，A549 细胞系大部分被阻滞在了G0/G1 期;通过siRNA 技术进一步证实，VEGF 及其他血管生成相关因子如Neuropilin-1、Neuropilin-2 及KDR 均与细胞增殖相关，也即与VEGF 一样本身与细胞增殖也即肿瘤预后相关，并不适合作为靶向药物的靶标。
误区二：某些标志物可兼具预测和预后价值
EML4-ALK 融合基因可见于多种肿瘤，可通过下游底物分子的激活、传递，各转导途径的相互交叉、重合，形成一个错综复杂的信号转导网络，影响细胞增殖、分化和凋亡。EML4-ALK 融合基因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个EML4-ALK 分子的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而引起细胞向恶性转化。多项研究已经显示EML4-ALK 阳性患者生存不佳，故其本身是预后标志物。
ALK 抑制剂Crizotinib 是ALK/C-met双靶点小分子抑制剂。2 年ASCO 年会上，Bang 等报告了一项Ⅰ期临床研究，共入组82 例EML4-ALK 阳性的NSCLC患者，结果显示，接受Crizotinib治疗的患者90% 以上肿瘤缩小，57% 的患者获得客观缓解。在2011年ASCO 年会上，Shaw 教授更新了该试验的临床数据：82 例接受Crizotinib 的患者，1 年生存率为77%，2 年生存率为64%，中位OS
暂无数据;患者的生存期与性别、人种、吸烟史或年龄无明显相关性。在这项Ⅰ期临床试验中，有37 例ALK 阳性患者未接受Crizotinib 治疗，这组患者的1 年和2 年生存率分别为73% 和33%，中位OS 为20 个月。随后研究者又进行亚组分析，将24 例ALK 阳性但未接受Crizotinib 治疗的患者与32 例接受ALK 抑制剂治疗的患者的数据进行了比较。结果显示，在ALK 阳性患者中，接受Crizotinib 治疗的患者1 年生存率显著高于未接受Crizotinib 治疗的患者，2 年生存率也存在显著差异;二线接受ALK抑制剂的患者，1 年及2 年生存率分别为49% 和33%，中位OS 为11个月。由此，研究者得出结论：在ALK 阳性群体中，接受Crizotinib治疗可使患者获得明显的生存获益。2011 年《Journal of ThoraicOncology》杂志发表的一项研究提示，与EGFR、KRAS 突变患者对
比，ALK 阳性的患者培美曲塞治疗后PFS 有显著的改善。上述研究证实，EML4-ALK 同时亦是一个优选的预测标志物。
亟需解决：逆转耐药强强联合
无论晚期NSCLC 患者EGFRTKI疗效如何，都难逃耐药的命运，2 年ESMO 会上报告的一项研究提示，T790M 突变的出现可能是继发耐药的导火索，此后C-MET 基因扩增等都被报道可能是TKI 耐药的机制之一。如何解决耐药是我们目前亟需面对的问题。
Afatinib 是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)酪氨酸激酶的研究性口服不可逆的抑制剂。2008年一项研究显示，Afatinib 可有效抑制表达L858R 和T790M 突变H1975 细胞的生长。Afatinib 的Ⅲ期临床研究显示，Afatinib 与安慰剂对比治疗一线或二线TKI 治疗后进展的晚期NSCLC 患者，结果虽然没有达到抑制整体生存率的主要目标，但与安慰剂对比，Afatinib 延长了肿瘤的潜伏期，PFS 显著延长(3.3 个月 vs. 1.1个月)。在此基础上，2011 年
ASCO 年会报道的一项研究结果提示，Afatinib 和西妥昔单抗联合治疗EGFR-TKI(中位治疗时间2~4 年)耐药的患者，疾病控制(SD)率可达76%，其中8/22例(36%)达到部分缓解(PR)，包括4 例T790M 突变患者(19%)。
Met 基因扩增，与T790M 一样被认为是继发耐药的指标，在未经治疗的NSCLC 患者中发生率为3%~7%，然而在EGFR 突变TKI 耐药的患者中可达到20%。它的主要作用是激活HER3、PI3K-AKT 通路。免疫组化检测提示，54% 的TKI 耐药患者Met基因高表达。MetMAB 是一种特异性结合Met 受体的单价单克隆抗体，2011 年ASCO 年会公布的全球、随机、双盲Ⅱ期研究评估了MetMAB 联合厄洛替尼对照厄洛替尼单药二线或三线治疗128例晚期NSCLC 患者的疗效。结果显示，联合组与单药组的中位PFS 和OS 均无显著差异。进一步分析发现，Met 免疫组化高表达者联合Met 抗体延长了PFS 和OS，而联合治疗却未给Met 免疫组化检测阴性者带来PFS 和OS获益。提示Met 基因表达情况可能是MetMAB 生存获益的敏感预测因子。以Met 表达筛选为基础的Ⅲ期临床研究正在进行中，其结果值得期待。
基因分型时代：寻找真正靶点
肺癌治疗已进入以基因分型为基础的靶向治疗新时代，生物标志物指导下的个体化治疗已经成为肺癌治疗的主导方向，只有找到真正的靶点，才能弹无虚发。
目前研究显示，世界范围内肺癌患者中携带各种基因突变的人群占54%。因此通过多基因而非单一基因检测结果对患者进行个体化诊治，是肺癌发展的重要方向。
2011 年ASCO 会上报告的一项研究入组了1144 例患者，955例获组织标本，852 例发现基因异常改变，其中354 例(40%)为多位点改变。对175 例单基因位点异常患者给予对应靶向药物治疗，另对116 例没有对应靶向治疗药物可用的患者采用标准化疗。结果显示，个体化靶向治疗组和标准化疗组的完全缓解(CR)率分别为2% 和0%，PR 分别为25% 和5%，客观缓解(ORR)分别为27% 和5%。中位生存期分别为13.4 个月和 9.0 个月。结果表明，检测到关键基因分子异常并给予相应靶向治疗药物者，疗效较优。未来应高度重视生物标志物的作用，每种药物必须找到相应的生物标志物，才能将治疗效果大大提高。
