诊断
本病较常见，有时临床表现多样，所以必须提高对本病的警惕和认识，以防漏诊或误诊。年幼儿易出现异型淋巴细胞，故在观察血片时需留神寻找，如异淋>10%应高度怀疑本病。本病嗜异性凝集试验阳性率约70%，且5岁以下易呈阴性，所以确诊有赖于EB病毒抗体测定。
鉴别
鉴别诊断有其他病毒感染、白血病、化脓性扁桃体炎、白喉、百日咳、淋巴瘤、恶性组织细胞增生症、传染性肝炎、胶原病、伤寒等等。因为本病临床表现复杂，所以是在疑难病例讨论时经常提出应予鉴别的疾病之一。本病应与以下疾病鉴别：
1.恶性淋巴瘤与急性淋巴细胞性白血病 因本病有发热及肝脾、淋巴结肿大，外周血白细胞计数有时可高达50×109/L，所以应与淋巴瘤及淋巴细胞性白血病进行鉴别。后二者的淋巴结肿大不会自行缩小，而传染性单核细胞增多症患儿的淋巴结肿大可于数周内消退，必要时可行淋巴结活检鉴别。本病患儿应常规进行骨髓涂片检查排除白血病。另外，本病患儿常有咽峡炎表现，腭扁桃体肿大并附有假膜，亦可与淋巴瘤及白血病鉴别。
2.链球菌咽炎 因本病咽峡炎表现及发热，所以应与之鉴别。链球菌感染时，外周血象呈白细胞总数增高，中性粒细胞亦增高，且对青霉素等抗生素治疗有较好疗效。
3.巨细胞病毒感染 巨细胞病毒病的临床表现酷似本病，该病肝、脾肿大是由于病毒对靶器官细胞的作用所致，传染性单核细胞增多症则与淋巴细胞增殖有关。巨细胞病毒病中咽痛和颈淋巴结肿大较少见，血清中无嗜异性凝集素及EB病毒抗体，确诊有赖于病毒分离及特异性抗体测定。本病也需与急性淋巴细胞性白血病相鉴别，骨髓细胞学检查有确诊价值。儿童中本病尚需与急性感染性淋巴细胞增多症鉴别，后者多见于幼儿，大多有上呼吸道症状，淋巴结肿大少见，无脾肿大；白细胞总数增多，主要为成熟淋巴细胞，异常血象可维持4～5周；嗜异性凝集试验阴性，血清中无EB病毒抗体出现。此外本病尚应与甲型病毒性肝炎和链球菌所致的渗出性扁桃体炎鉴别。传染性单核细胞增多症可以与先天性巨细胞病毒感染同时存在。本病有发热，肝脾、淋巴结肿大等表现，且可查到EB病毒抗体。
4.传染性肝炎 甲型或乙型肝炎均可借助血清学检查明确诊断。