[导读]从目前的研究看，乳腺癌患者体内至少存在七十余种“司机突变”组合。
这一里程碑式的成果像进化树一样，首次描绘出一幅癌症基因组的全景图，而不是个别基因中的个别突变。
走出广州医学院第一附属医院的大门时，28岁的陈小川一脸茫然。她怎么也想不通，与她同龄的丈夫不抽烟、不喝酒、每周坚持游泳，为什么会突然被查出肺癌晚期？一份来自国内最权威的呼吸病研究机构的“判决书”，让这个家庭毫无准备地走上了艰辛的抗癌之路。
与陈小川夫妇相似，对于绝大多数的肿瘤患者来说，癌症都是来得那么突然。为什么有些人抽了一辈子烟也没有得肺癌，为什么有些女人到了50岁以后乳腺癌的发病率高达80%？导致临床上1/7死亡病例的癌症似乎无处不在，又无据可查。
然而来自英国桑格研究院（Wellcome Trust Sanger Institute）的最新研究表明，癌细胞在癌症发生的过程中留下了蛛丝马迹。“这些痕迹就像是留在癌细胞DNA中的考古学印记，癌细胞中的突变过程在癌症引起注意之前很多年，就已经被激活了。”
斯特拉顿（Mike Stratton）教授领导的研究小组，通过测序分析21个乳腺癌患者基因组，发现了癌症发生发展过程中出现的突变，首次解析了癌症发生发展的全过程。基于这一研究成果的两篇重磅论文接连发表在《细胞》杂志上。
癌症进化树
“所有的癌症都是由突变引起的，这些突变称为体细胞突变，是在人一生当中，由最初正常细胞中的DNA逐渐出现的。”斯特拉顿教授说。
基因发生突变的体细胞，在与正常体细胞生存竞争的过程中不断进化，最终变成永生不死的癌细胞。癌细胞无限制地增殖，进而导致肿瘤的发生。这听起来很像是达尔文关于物种起源的“进化论”。两者的区别在于，物种的进化要历经成千上万年，而癌变的发生，则只需要数年，甚至更短的时间。
在癌变发生的过程中，体细胞的每一次突变，都会在其基因组上留下印迹。就像是在一次次地加盖印戳。分析基因组上不同时期体细胞变异时留下的印迹，就可以得到癌细胞完整的进化史。
“我们就像考古一样挖掘出了这项癌症基因组，揭示了之前未知的突变模式。虽然我们并不确切了解引发这些突变模式的生物学机理，但是我们认为正常细胞中产生突变的某些过程被过度激活了，这样简单的引发了过多突变的出现，造成癌症。”斯特拉顿教授就是根据这个原理，通过研究21名乳腺癌患者的基因组，绘制出乳腺癌体细胞突变的进化树。
据此阐释了癌变发生的详细过程：最初基因突变的体细胞首先会不断分化，形成一个庞大的突变体细胞家族。家族的成员经过体内微环境的“自然选择”，只有生存能力最强的亚克隆才能不断增殖。同时，通过这种方式，癌症基因在突变体细胞内不断累积，后者也逐渐完成了自身的进化。但某一突变体细胞的亚克隆占到其家族细胞总数的半数以上，患者就会临床上表现出癌症的具体症状。
“英国学者的这项最新研究犹如为癌症的发生发展构建了一棵进化树。”国内乳腺癌专家、中山大学附属第二医院副院长宋尔卫教授在接受笔者采访时对此评价，这项研究的成果与肿瘤发展的分支演化理论相符合。
“同一个树干，好比物种起源时的同一个祖先，在进化过程中由于受到环境的影响，分出不同分叉的物种，向不同的方向发展，肿瘤细胞也类似如此。”
“一些概率比较高的突变基因发生在肿瘤的早期，在肿瘤发展的过程中不断有新的突变出现，每一种新的突变衍生出一种新的分支，由树干到树枝，越来越细，树枝就代表概率低的突变，也就是在肿瘤后期晚期发生出来的基因突变。”宋尔卫说，这项研究成果就像一棵进化树一样，描绘出一幅癌症基因组全景图。
细胞机制缺陷
癌变发生的过程表明，多数乳腺癌患者在被确诊之前，体内的癌变就已经开始。在临床上，只有癌变发展到一定程度，或者说，只有突变体细胞完成自身的进化，癌变才有可能被目前的诊断手段所发现。而事实上，癌症的发生过程应以体细胞变异为起点，如此算来，患者早在十余年前就已经患上癌症。
“这种现象很早就有人提出，癌细胞逃避人体免疫的监控后，在目前的技术还不能发现之前，被称为亚临床肿瘤。”宋尔卫说，“一个人一生中是否容易患癌症，可能在出生的时候已经被肿瘤易感基因决定了，我们希望尽量把临床发现点提前到越早越好，但目前还无法提前到肿瘤刚发生的时候。”
斯特拉顿教授在论文中阐述，“我们不认为这些突变模式是外部因素，比如吸烟，或者光照引起的，这些常被认为是引发突变和癌症的因素，相反我们认为引发这些突变模式的是内部细胞机制缺陷。”
“但为什么有些即使存在突变，人体内的免疫系统也会把这些早期癌细胞清除掉，而有些突变即使不是很明显，但是还是能够引起许多癌症基因的激活？”
宋尔卫教授认为，基因突变的确很大程度上取决于先天缺陷，但是这些缺陷的基因能不能表达，或者是这个基因在突变之后会不会扩增，将受到很多因素的影响，比如转录水平、转录前水平和转录后水平的调控，这些被称为表观遗传调控的因素不依赖于DNA序列。“这些调控现在被认为比DNA序列的突变更重要，受环境的影响更大。”
“英国学者的研究目前从DNA序列层面上提供了肿瘤异质性的依据，但肿瘤的发生发展更重要取决于基因表达谱的变化，有突变的基因不一定表达，或者有些没有突变的基因可能有过表达，另外还涉及蛋白质有没有表达，蛋白质表达有没有信号通路激活等等。”宋尔卫说。
对此，斯特拉顿教授在论文中也表示，目前还需要更多的实验，来验证细胞机制缺陷引发突变的观点。
英国的研究者还发现了一种独特的体细胞突变机制——“kataegis”模式。
在基因组一个小范围的区域内，短时间内会发生大量的基因突变。这与体细胞突变中通常“循序渐进”的方式大相径庭，这种突变的频率与密度，犹如“疾风骤雨”一般，因此，该模式以“kataegis”（希腊语“暴风雨”的意思）来命名。
虽然，此突变机制在以前的研究中从未被发现。但是，在被研究的 21名乳腺癌患者体内，至少有13人体内发生了“kataegis”突变。这预示着此种突变方式可能在癌症患者体内广泛存在。进一步的研究发现，“kataegis”突变模式的发生，可能与细胞中的一种蛋白家族有关。
